Στις 21 Ιανουαρίου 2014 η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε τη δραστική ουσία dolutegravir, έναν αναστολέα της ιντεγκράσης, για χρήση σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία ενηλίκων και εφήβων, ηλικίας άνω των 12 ετών, που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV.

Η dolutegravir έχει εγκριθεί επίσης από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των Η.Π.Α. από τον Αύγουστο του 2013, από την Υγειονομική Αρχή του Καναδά τον Οκτώβριο του 2013, ενώ ρυθμιστικές αιτήσεις εξετάζονται και σε άλλες χώρες παγκοσμίως.

Αποτελεί έναν αναστολέα της ιντεγκράσης του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1). Οι αναστολείς της ιντεγκράσης σταματούν την αναπαραγωγή του HIV αποτρέποντας την ενσωμάτωση του ιικού DNA στο γενετικό υλικό των ανθρώπινων ανοσοκυττάρων (T-κύτταρα). Αυτό το στάδιο είναι ουσιώδες στον κύκλο αναπαραγωγής του HIV.

Η έγκριση του νέου φαρμάκου αποτελεί την ευρωπαϊκή διοικητική άδεια για την κυκλοφορία του σε κάθε χώρα μέλος της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Θα καταστεί διαθέσιμο σε κάθε χώρα με την ολοκλήρωση των αντίστοιχων διαδικασιών τιμολόγησης και αποζημίωσης και η κυκλοφορία του σε κάποιες από τις πρώτες χώρες αναμένεται στο άμεσο μέλλον. Στην Ελλάδα αναμένεται να κατατεθεί αίτηση τιμής και αποζημίωσης εντός του 2014.

Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης της dolutegravir είχε εκτεταμένο εύρος, συμπεριλαμβάνοντας άτομα με HIV που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν (πρωτοθεραπευόμενα), άτομα που είχαν ήδη λάβει θεραπεία στο παρελθόν με άλλα φάρμακα κατά του HIV (προθεραπευμένα), καθώς και άτομα που είχαν μολυνθεί με ιό, ο οποίος είχε ήδη αναπτύξει αντοχή σε παλαιότερα διαθέσιμους αναστολείς της ιντεγκράσης. Η υποβολή που υποστηρίζει τη πρόσφατη έγκριση περιελάμβανε στοιχεία από τέσσερις πιλοτικές κλινικές μελέτες Φάσης III στις οποίες 2.557 ενήλικες έλαβαν θεραπεία με dolutegravir ή με φάρμακο σύγκρισης. Η υποβολή περιελάμβανε, επίσης, στοιχεία από μία πέμπτη μελέτη σε παιδιά ηλικίας 12 ετών και άνω.

Η αποτελεσματικότητα του dolutegravir -ως «τρίτου παράγοντα»- ήταν στατιστικά ανώτερη σε σχέση με το φάρμακο σύγκρισης σε δύο πιλοτικές μελέτες Φάσης III 1,2 και μη κατώτερη σε μία τρίτη συγκριτική μελέτη. Σε κλινικές μελέτες, η dolutegravir είχε χαμηλά ποσοστά διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (1-3%) τόσο σε πρωτοθεραπευόμενους όσο και σε προθεραπευμένους ασθενείς.

Το προφίλ ασφάλειας βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από κλινικές μελέτες Φάσης IIb και Φάσης III που διεξήχθησαν σε 980 ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν, 357 που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν αλλά δεν είχαν εκτεθεί σε αναστολείς της ιντεγκράσης και 234 ασθενείς που εμφάνισαν αποτυχία σε προηγούμενη θεραπεία η οποία περιελάμβανε έναν αναστολέα της ιντεγκράσης (συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που προκύπτουν στη θεραπεία ήταν ναυτία (15%), διάρροια (16%) και κεφαλαλγία (14%). Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε σε έναν μεμονωμένο ασθενή ήταν αντίδραση υπερευαισθησίας, η οποία περιελάμβανε εξάνθημα και σοβαρές επιδράσεις στο ήπαρ.

Η dolutegravir αναστέλλει ένα ένζυμο το οποίο χρησιμοποιείται από τον ιό του HIV κατά τον κύκλο της αναπαραγωγής του και είναι γνωστό ως ιντεγκράση. Με τη σύνδεσή της στο σημείο δράσης της ιντεγκράσης, εμποδίζει το στάδιο «μεταφοράς κλώνου» της διαδικασίας αναπαραγωγής του HIV – σταματώντας το σχηματισμό νέου ιού από το ιικό DNA.

Η συνιστώμενη δόση για τους περισσότερους ασθενείς είναι ένα δισκίο των 50 mg μία φορά την ημέρα. Για ασθενείς με τεκμηριωμένη ή κλινικά ύποπτη αντοχή στην κατηγορία των ιντεγκρασών, ή σε περίπτωση συγχορήγησης ορισμένων φαρμάκων, η συνιστώμενη δόση είναι 50 mg δύο φορές την ημέρα.

Κατά την απόφαση για χρήση του dolutegravir σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η δράση του dolutegravir μειώνεται σημαντικά για ιικά στελέχη που υποκρύπτουν την μετάλλαξη Q148 μαζί με δύο ή περισσότερες δευτερογενείς μεταλλάξεις από τις G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Δεν έχει διευκρινιστεί ο βαθμός στον οποίο το dolutegravir παρέχει πρόσθετη αποτελεσματικότητα σε περίπτωση τέτοιου είδους αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών.

Η συγχορήγηση του dolutegravir με dofetilide αντενδείκνυται.

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας με το dolutegravir, οι οποίες χαρακτηρίζονταν από εξάνθημα, συστηματικές εκδηλώσεις και ορισμένες φορές, δυσλειτουργία οργάνων, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ηπατικών αντιδράσεων. Το dolutegravir και οι λοιποί ύποπτοι παράγοντες θα πρέπει να διακόπτονται αμέσως αν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα αντιδράσεων υπερευαισθησίας.

Σε ασθενείς με HIV λοίμωξη και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά την έναρξη συνδυαστικής αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), μπορεί να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκαλέσει σοβαρές κλινικές παθήσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Κατά κανόνα, τέτοιες αντιδράσεις παρατηρούνται εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART.

Αυξήσεις στις ηπατικές βιοχημικές εξετάσεις συμβατές με σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης παρατηρήθηκαν σε ορισμένους ασθενείς με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C κατά την έναρξη της θεραπείας με dolutegravir.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι το dolutegravir ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊική θεραπεία δεν θεραπεύει τη λοίμωξη από τον HIV και ότι μπορούν ακόμη να αναπτύξουν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της λοίμωξης από τον HIV.

Σε περίπτωση αντοχής στην κατηγορία των ιντεγκρασών, θα πρέπει να αποφεύγονται παράγοντες που μειώνουν την έκθεση στο dolutegravir. Αυτό περιλαμβάνει τη συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν την έκθεση στο dolutegravir. Επίσης, οι συγκεντρώσεις της μετφορμίνης ενδέχεται να αυξηθούν από το dolutegravir.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο από HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε CART. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίδεται η οδηγία να ζητούν τη συμβουλή ιατρού εάν εμφανίσουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία των αρθρώσεων ή δυσκολία στην κίνηση.

health.in.gr