Το fitusiran μειώνει τις αιμορραγίες σε ασθενείς με Αιμορροφιλία Α και Β

Νέα θετικά αποτελέσματα από τη συνεχιζόμενη, ανοικτή μελέτη επέκτασης Φάσης 2 με το fitusiran σε ασθενείς με Αιμορροφιλία Α και Β, με ή χωρίς αναστολείς (N=33) παρουσιάστηκαν στο πλαίσιο προφορικής παρουσίασης στο Συνέδριο της Διεθνούς Εταιρείας Θρόμβωσης και Αιμόστασης (ISTH), που διεξήχθει από τις 8 έως τις 13 Ιουλίου στο Βερολίνο της Γερμανίας.

Το Fitusiran είναι ένας ερευνητικός θεραπευτικός παράγοντας RNAi που στοχεύει την αντιθρομβίνη (ΑΤ) για τη θεραπεία ασθενών με Αιμορροφιλία Α και Β, ο οποίος έχει σχεδιαστεί για να μειώνει τα επίπεδα της αντιθρομβίνης, με στόχο την παραγωγή επαρκούς ποσότητας θρομβίνης κατά την ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξης προκειμένου να αποκαταστήσει την αιμόσταση και να εμποδίσει την αιμορραγία.

Τα αποτελέσματα από την κλινική μελέτη Φάσης 1 καταδεικνύουν ενθαρρυντικό προκαταρκτικό προφίλ ασφάλειας και ανοχής, και αρχικές ενδείξεις ότι η άπαξ μηνιαίως υποδόρια χορήγηση του fitusiran μείωσε τα επίπεδα της αντιθρομβίνης και αύξησε την παραγωγή θρομβίνης σε ασθενείς με Αιμορροφιλία Α και Β με ή χωρίς αναστολείς δημοσιεύτηκαν στο διαδίκτυο και θα εμφανιστούν στην έντυπη έκδοση του The New England Journal of Medicine (NEJM) της 7ης Σεπτεμβρίου 2017.

Τα πιο πρόσφατα κλινικά αποτελέσματα της ανοικτής μελέτης επέκτασης Φάσης 2 για το fitusiran έδειξαν ότι το προφίλ ασφάλειας και ανοχής του fitusiran παραμένει ενθαρρυντικό, χωρίς θρομβοεμβολικά επεισόδια ακόμα και κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης παραγόντων υποκατάστασης ή παράκαμψης.

Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιες έως μέτριες ως προς τη σοβαρότητα, με τις πιο κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες να είναι παροδικές, ήπιες αντιδράσεις στην περιοχή έγχυσης.

Επιπλέον, η άπαξ μηνιαίως υποδόρια χορήγηση του fitusiran πέτυχε μείωση της αντιθρομβίνης, αύξηση της παραγωγής θρομβίνης και, στο πλαίσιο της διερευνητικής post-hoc ανάλυσης, μείωση στο μέσο ετήσιο υπολογιζόμενο ποσοστό αιμορραγίας σε ασθενείς με και χωρίς αναστολείς. Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, οι εταιρείες ανακοίνωσαν την έναρξη του προγράμματος Φάσης 3 ATLAS για το fitusiran σε ασθενείς με Αιμορροφιλία Α και Β με ή χωρίς αναστολείς.

Η συνεχιζόμενη ανοικτή μελέτη επέκτασης Φάσης 2 για το fitusiran περιλαμβάνει ασθενείς (Ν=33) με Αιμορροφιλία Α (Ν=27) και Αιμορροφιλία Β (Ν=6). Η μελέτη περιλαμβάνει 14 ασθενείς με αναστολείς, συμπεριλαμβανομένου ενός με Αιμορροφιλία Β. To fitusiran χορηγήθηκε σε χαμηλή (μικρότερη του 1 mL) μηνιαία, υποδόρια, σταθερή δόση των 50mg (N=13) ή των 80mg (Ν=20). Όλα τα αποτελέσματα αφορούν δεδομένα που καταγράφηκαν έως τις 15 Ιουνίου 2017.

Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για διάστημα έως 20 μηνών στην ανοικτή μελέτη επέκτασης Φάσης 2, με μέσο διάστημα συμμετοχής στη μελέτη ίσο με 11 μήνες. Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιες έως μέτριες από άποψη σοβαρότητας, με τις πιο κοινές, μη εργαστηριακές ανεπιθύμητες ενέργειες να συνίστανται από παροδικές, ήπιες αντιδράσεις στην περιοχή έκχυσης (18% των ασθενών). Υπήρξε μία μόνο διακοπή λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας, μια ασυμπτωματική αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης σε ασθενή με χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκε ότι πιθανώς σχετίζονταν με το φάρμακο αναφέρθηκαν στην περίπτωση δύο ασθενών: ασυμπτωματική αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης σε έναν ασθενή με χρόνια λοίμωξη από HCV, όπως προαναφέρθηκε, και επιληψία με σύγχυση σε έναν ασθενή με προηγούμενο ιστορικό επιληπτικής διαταραχής. Ασυμπτωματική αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης μεγαλύτερη από το τριπλάσιο του Ανώτατου Φυσιολογικού Ορίου (ULN), χωρίς ταυτόχρονη αύξηση της χολερυθρίνης μεγαλύτερη από το διπλάσιο του ULN, παρατηρήθηκε σε 11 ασθενείς, όλοι εκ των οποίων ήταν θετικοί στο αντίσωμα της ηπατίτιδας C∙ στην τρέχουσα παρακολούθηση (follow-up), όλες οι αυξήσεις της ALT εξαλείφθηκαν (N=10) ή εξαλείφονται (Ν=1). Δεν αναφέρθηκαν θρομβοεμβολικά επεισόδια, εργαστηριακές ενδείξεις για παθολογικό σχηματισμό θρόμβου ή περιπτώσεις σχηματισμού αντισωμάτων κατά του φαρμάκου.

Όσον αφορά τα αποτελέσματα της κλινικής δραστηριότητας, η θεραπεία με fitusiran είχε ως αποτέλεσμα περίπου 80% μείωση της αντιθρομβίνης με αντίστοιχη αύξηση της παραγωγής θρομβίνης. Οι αυξήσεις στην παραγωγή θρομβίνης παρέμειναν στο κατώτερο άκρο του εύρους τιμών που παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικούς, υγιείς εθελοντές. Σε μια διερευνητική post-hoc ανάλυση αιμορραγικών επεισοδίων επιτεύχθηκε μέσο ετήσιο ποσοστό αιμορραγίας ίσο με τη μονάδα (ενδοτεταρτομοριακό εύρος [IQR]: 0-3) για όλους τους ασθενείς (Ν=33), ενώ επιτεύχθηκε μέσο ετήσιο ποσοστό αιμορραγίας ίσο με το μηδέν(IQR: 0-3) για την υποομάδα των ασθενών με αναστολείς (Ν=14), που αντιστοιχεί σε ευνοϊκές τιμές διάμεσου ετησιοποιημένου ποσοστού αιμορραγίας πριν τη μελέτη ίσες με 20 (IQR: 4-36) σε όλους τους ασθενείς και 38 (IQR: 20-48) στους ασθενείς με αναστολείς. Υπήρξε μια μεγάλη αναλογία ασθενών (16 από 33∙ 48%) που δεν παρουσίασαν αιμορραγία κατά την περίοδο παρατήρησης, και οι περισσότεροι ασθενείς (22 από 33∙ 67%) παρουσίασαν μηδενική αυτόματη αιμορραγία. Όλες οι περιπτώσεις εμφάνισης αιμορραγικού επεισοδίου έτυχαν επιτυχούς αντιμετώπισης με παράγοντα υποκατάστασης (παράγοντας ανασυνδυασμού VIII ή παράγοντας ανασυνδυασμού IX) ή παράγοντες παράκαμψης (παράγοντας ανασυνδυασμού VIIa ή ενεργοποιημένο συμπύκνωμα συμπλόκου προθρομβίνης).

«Η τρέχουσα διαχείριση της αιμορροφιλίας βασίζεται σε θεραπείες παραγόντων υποκατάστασης που απαιτούν συχνές ενδοφλέβιες χορηγήσεις ώστε να διατηρηθούν επαρκή ελάχιστα επίπεδα του παράγοντα. Παραμένουν σημαντικές ανεκπλήρωτες ανάγκες που σχετίζονται με πρόσθετους θεραπευτικούς παράγοντες» δήλωσε ο John Pasi, επικεφαλής συγγραφέας και κύριος ερευνητής της μελέτης και καθηγητής Αιμόστασης και Θρόμβωσης στη Σχολή Ιατρικής και Οδοντιατρικής του Λονδίνου. «Τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης Φάσης 1 που δημοσιεύτηκαν στο The New England Journal of Medicine καταδεικνύουν τον αυξανόμενο αριθμό αποδείξεων και υποστηρίζουν τη συνέχιση του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης του fitusiran», πρόσθεσε.

health.in.gr