Γράφουν: Ευθύμιος Δεληγεώρογλου, Αναπληρωτής Καθηγητής Μαιευτικής & Γυναικολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών, Αντιπρόεδρος FIGIJ (International Federation of Pediatric – Adolescent Gynecology), Αντιπρόεδρος EURAPAG (European Association of Pediatric – Adolescent Gynecology)
και Παντελής Τσίμαρης, Μαιευτήρ Γυναικολόγος IFEPAG Fellow (International Fellowship on Pediatric – Adolescent Gynecology)

Τα απαραίτητα χαρακτηριστικά ενός σύγχρονου αντισυλληπτικού είναι: υψηλή αποτελεσματικότητα και αξιοπιστία, ασφάλεια, ακριβής έλεγχος αιμόρροιας, υψηλή συμμορφωσιμότητα και ταχεία επάνοδος της γονιμότητας.

Τα από του στόματος αντισυλληπτικά δισκία (ΑΔ) λαμβάνονται από εκατομμύρια υγιείς γυναίκες παγκοσμίως. Συνολικά το 15-49% των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας λαμβάνουν ΑΔ στις ΗΠΑ και στην Ευρώπη [1], [2]. Τα ΑΔ αποτελούν μια από τις καλύτερα διερευνηθείσες κατηγορίες φαρμάκων, προσφέροντας την πλέον αξιόπιστη και ασφαλή μέθοδο αποφυγής μιας ανεπιθύμητης κύησης. Το προφίλ ασφάλειάς τους βελτιώνεται συνεχώς μέσω:
α)μείωσης των εμπεριεχομένων δόσεων οιστρογόνου και προγεσταγόνου
β) εισάγοντας νεώτερα και βελτιωμένα προγεσταγόνα.

Η πλειοψηφία των ληπτριών ΑΔ έχουν θετική άποψη σε ότι αφορά τα οφέλη συγκρινόμενα με τους κινδύνους. Στα μη αντισυλληπτικά οφέλη των ΑΔ περιλαμβάνονται: η μείωση του κινδύνου έκτοπης κύησης [3], η μείωση του κινδύνου για καρκίνο των ωοθηκών και του ενδομητρίου [4], [5] και η διόρθωση των διαταραχών της εμμήνου ρύσεως. Επιπροσθέτως, συγκεκριμένα ΑΔ χρησιμοποιούνται στην θεραπεία της δυσμηνόρροιας, της ακμής [6], του δασυτριχισμού και του προεμμηνορρυσιακού συνδρόμου [7]. Υπάρχει μεγάλη ποικιλία σκευασμάτων στην κατηγορία αυτή με αποτέλεσμα κάθε γυναίκα να ανακαλύπτει το καταλληλότερο σύμφωνα με το ιατρικό ιστορικό της και τις ανάγκες της. Σίγουρα πρέπει να προσφέρεται ενδελεχής ενημέρωση των γυναικών για τις ανεπιθύμητες ενέργειες των ΑΔ προ της έναρξης λήψης τους.

Όλα τα ΑΔ αυξάνουν τον κίνδυνο εκδήλωσης φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE), η οποία αποτελεί μια εξαιρετικά σπάνια νόσο. Οι λήπτριες ΑΔ εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης VTE σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό αλλά σαφώς μικρότερο κίνδυνο από τις έγκυες και τις λεχωίδες. Αναλυτικότερα, οι φλέβες των κάτω άκρων εμφανίζουν ένα εκτεταμένο παράπλευρο δίκτυο με αποτέλεσμα ένα επεισόδιο εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης να χαρακτηρίζεται από ήπια αν όχι απούσα σημειολογία και συμπτωματολογία. Το αντίθετο συμβαίνει στη αρτηριακή απόφραξη κατά την οποία η κλινική εικόνα είναι πολύ θορυβώδης και χαρακτηριστική. Σημαντικό πρόβλημα στην φλεβοθρόμβωση αποτελεί η περίπτωση αποκόλλησης τμήματος θρόμβου και μεταφοράς του στην πνευμονική κυκλοφορία με αποτέλεσμα την δυνητικά θανατηφόρο πνευμονική εμβολή ή/και την δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια.

Η συχνότητα εμφάνισης VTE στις λήπτριες ΑΔ είναι μικρότερη από 10 επεισόδια (8,9 επεισόδια) ανά 10.000 γυναίκες εντός 1 έτους [8], [9]. Αντίθετα στις έγκυες και στις λεχωίδες η συχνότητα ανέρχεται σε περίπου 30 περιπτώσεις (29,5 επεισόδια) ανά 10.000 γυναίκες ανά 1 έτος. Τέλος, η συχνότητα VTE στον γενικό πληθυσμό των γυναικών (μη εγκύων, μη λαμβανουσών οιστρογόνα) είναι 4,4 επεισόδια ανά 10.000 γυναίκες ανά έτος. Για να γίνει αντιληπτή η πιθανότητα αυτή αρκεί να αναφερθεί ότι είναι πολύ πιο πιθανός ο τραυματισμός ενός δικυκλιστή με ανάγκη νοσοκομειακής περίθαλψης, επίσης πιθανότερη είναι η εμπλοκή ενός ατόμου σε αυτοκινητιστικό ατύχημα και τέλος πολύ πιο πιθανή η γαστρορραγία σε έναν λήπτη ΜΣΑΦ (μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα)[9].

Προκειμένου να γίνει αντιληπτός ο κίνδυνος VTE στην μαιευτική-γυναικολογία αρκεί να αναφερθεί ότι όλα τα παρακάτω εμφανίζουν υψηλότερο κίνδυνο (με αύξουσα πιθανότητα): θάνατος μετά από κολπική υστερεκτομή (η λιγότερο πιθανή επιπλοκή), θάνατος μετά από κοιλιακή υστερεκτομή, κάκωση ουρητήρα κατά την εκτέλεση κολπικής υστερεκτομής, θάνατος μετά από μαιευτική υστερεκτομή, θάνατος μετά από υστερεκτομή για καρκίνο, κάκωση ουρητήρα κατά την κοιλιακή υστερεκτομή, διαπύηση χειρουργικού τραύματος κατά την κολπική υστερεκτομή, διαπύηση χειρουργικού τραύματος κατά την κοιλιακή υστερεκτομή (η πιθανότερη επιπλοκή). Κατά αντιστοιχία η θνησιμότητα παρουσιάζει ολοένα αυξανόμενη πιθανότητα στις παρακάτω καταστάσεις: νόμιμη έκτρωση, τοκετός, στειροποίηση, εγκυμοσύνη, καισαρική τομή, έκτοπη κύηση.

Λαμβάνοντας υπ’ όψιν τον κίνδυνο VTE προκύπτει ένα υποσύνολο γυναικών, στις οποίες η λήψη ΑΔ αντενδείκνυται. Όσες γυναίκες έχουν ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό VTE αντενδείκνυνται να λαμβάνουν ΑΔ. Επιβαρυντικοί παράγοντες για εκδήλωση VTE, με σειρά σπουδαιότητας, αποτελούν: η μεγαλύτερη ηλικία, ο υψηλότερος δείκτης σωματικής μάζας (ΒΜΙ), η κύηση και/ή η λοχεία, οι μεταλλάξεις που επηρεάζουν την πηκτικότητα, το οικογενειακό ή ατομικό αναμνηστικό VTE, η λήψη συνδυασμένης αγωγής οιστρογόνουκαι προγεσταγόνου, η παρατεταμένη ακινητοποίηση μετά από χειρουργείο ή ατύχημα, οι πτήσεις ή τα οδικά ταξίδια μεγάλων αποστάσεων. Στο σημείο αυτό αξίζει να τονισθεί ο πολλαπλάσιος κίνδυνος που προκύπτει όταν συνυπάρχουν περισσότεροι του ενός επιβαρυντικοί παράγοντες.

Το έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ) αποτελεί ένα εξαιρετικά σπάνιο νόσημα για τις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, αρκεί να αναφερθεί ο σχετικός κίνδυνος ο οποίος στις γυναίκες 30-34 ετών είναι μόλις 0,2 ανά 100.000 και αυξάνεται σε 2 ανά 100.000 γυναίκες στις ηλικίες 40-44 ετών [10]. Η χρήση ΑΔ με χαμηλές δόσεις οιστρογόνων (&8804;30μg) διπλασιάζει τον κίνδυνο για ΜΙ στις γυναίκες αυτές, ακόμα και μετά από διόρθωση του κινδύνου λόγω συνυπαρχόντων επιβαρυντικών παραγόντων όπως το κάπνισμα, η παχυσαρκία, η υπέρταση, η υπερλιπιδαιμία και ο σακχαρώδης διαβήτης [11]. Η λήψη ΑΔ όταν συνδυάζεται με κάπνισμα αυξάνει τον κίνδυνο για ΜΙ ειδικότερα στις μεγαλύτερες των 35 ετών γυναίκες. Αναλυτικότερα, οι γυναίκες ηλικίας κάτω των 35 ετών εμφανίζουν 10πλάσιο κίνδυνο για ΜΙ όταν καπνίζουν (3,5 ανά 100.000) έναντι αυτών που δεν καπνίζουν (0,3 ανά 100.000). Οι γυναίκες άνω των 35 ετών έχουν αυξημένο κίνδυνο για ΜΙ είτε καπνίζουν (40 ανά 100.000) είτε όχι (3,5 ανά 100.000)[12]. Στις καπνίστριες ηλικίας μεγαλύτερης των 35 ετών η χορήγηση ΑΔ πρέπει να εκτελείται με μεγάλη προσοχή .

Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας παθαίνουν πολύ σπάνια ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (IS=Ischemic Stroke). Η ετήσια επίπτωση αυξάνει με την ηλικία (6 περιπτώσεις ανά 1 εκατομμύριο γυναίκες 20-24 ετών ετησίως, 10 περιπτώσεις ανά 1 εκατομμύριο γυναίκες 30-34 ετών, 16 περιπτώσεις ανά 1 εκατομμύριο γυναίκες 40-44 ετών)[13]. Στα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης, 5 αναδρομικών μελετών, στην οποία συμπεριελήφθησαν 257 επεισόδια IS, αναφέρεται αύξηση του σχετικού κινδύνου κατά 2,2 φορές των γυναικών που λαμβάνουν ΑΔ με αιθινυλ-οιστραδιόλη < 50μgr, σε σχέση με τις γυναίκες που δεν λάμβαναν ΑΔ. Στην ίδια μετα-ανάλυση δεν απεδείχθη διαφορετικός σχετικός κίνδυνος για IS ανάλογα με το προγεσταγόνο των ΑΔ[14]. Παρόμοια αποτελέσματα ανέφεραν και άλλες 2 μελέτες η πρώτη από το Ηνωμένο Βασίλειο στην οποία συσχετίζεται η λήψη ΑΔ και οι ημικρανίες με αυξημένη επίπτωση για IS[15], και η δεύτερη [16] από την Ατλάντα των ΗΠΑ στην οποία και πάλι αναφέρεται αυξημένος κίνδυνος για IS όταν συνδυάζονται ημικρανίες και λήψη ΑΔ. Αντίθετα αποτελέσματα, δηλαδή όχι αύξηση της επίπτωσης IS μεταξύ των γυναικών που ελάμβαναν ή όχι ΑΔ με χαμηλά οιστρογόνα, δημοσιεύθηκε στην μελέτη των Schwartz SM, και συν. [17]

Είναι αδιαμφισβήτητη η σχέση ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (IS) και των ημικρανιών που συνοδεύονται από αύρα [18], [19], [20]. Αντίθετα δεν υπάρχει ομοφωνία στην παγκόσμια επιστημονική κοινότητα για την σχέση IS και ημικρανιών χωρίς αύρα. Ως αύρα των ημικρανιών χαρακτηρίζονται οι παροδικές οπτικές διαταραχές οι οποίες προηγούνται της ημικρανίας, και κατά τις οποίες γίνονται αντιληπτές γραμμές τεθλασμένες (ζικ-ζακ) που λαμπιρίζουν καθώς και σκοτώματα που δίνουν την αίσθηση σπινθηρισμού[21]. Η θάμβωση-θόλωση οράσεως δεν θεωρείται αύρα. Σε ορισμένες δημοσιεύσεις υποστηρίζεται ότι η σχέση IS και ΑΔ είναι ανεξάρτητη από την συνύπαρξη απλής ημικρανίας (χωρίς αύρα) ή σύνθετης ημικρανίας (με αύρα)^{15, 16,} [22]. Η πολυκεντρική μελέτη της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας για τον Καρδιαγγειακό Κίνδυνο από την Χρήση Στεροειδών Ορμονών (The WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Use) απέδειξε ότι δεν επηρεάζεται ο κίνδυνος εμφάνισης IS μετά από χρήση ΑΔ ανάλογα με το είδος της ημικρανίας που προϋπάρχει ¹⁵. Σύμφωνα με άλλους ερευνητές ο σχετικός κίνδυνος για εκδήλωση IS είναι 2πλάσιος έως 4πλάσιος στις γυναίκες με ημικρανίες που λαμβάνουν ΑΔ σε σχέση με εκείνες που πάσχουν από ημικρανίες αλλά δεν λαμβάνουν ΑΔ[23]. Δεν πρέπει να χορηγούνται ΑΔ στις γυναίκες με ημικρανίες και αύρα ή άλλη νευρολογική σημειολογία όπως αδυναμία-τρόμος ή διαταραχές λόγου ²¹. Παρομοίως δεν πρέπει να χορηγούνται αντισυλληπτικά σε γυναίκες με ημικρανία χωρίς αύρα εφόσον καπνίζουν ή είναι ηλικιακά μεγαλύτερες από 35 έτη διότι ήδη έχουν αυξημένο κίνδυνο για IS από το κάπνισμα ή την ηλικία ¹⁵.

Η συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου αυξάνει με την ηλικία των γυναικών και εμφανίζει μια επίπτωση 13, 24 και 46 περιπτώσεων ανά ένα εκατομμύριο γυναίκες ανά έτος, για τις ηλικίες 20-24, 30-34 και 40-44 ετών αντίστοιχα. Δυστυχώς δεν υπάρχουν πρόσφατες μελέτες που να εκτιμούν την σχέση λήψης ΑΔ με το αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Μελέτη της δεκαετίας του 1990 αναφέρει ότι η λήψη ΑΔ δεν αυξάνει την επίπτωση αιμορραγικού εγκεφαλικού σε γυναίκες μικρότερες των 35 ετών, ενώ αντίθετα η λήψη ΑΔ από γυναίκες > 35 ετών, αυξάνει κατά 2,2 φορές τον κίνδυνο για αιμορραγικό εγκεφαλικό όταν αυτές συγκρίθηκαν με γυναίκες που δεν ελάμβαναν ΑΔ ¹³.

Η επίπτωση της VTE (φλεβικής θρομβοεμβολής) ανάμεσα σε νεαρές υγιείς γυναίκες είναι πολύ χαμηλή, αλλά αυξάνει παράλληλα με την ηλικία. Η επίπτωση αυτή έχει υπολογισθεί σε 32, 46 και 59 περιπτώσεις ανά 1 εκατομμύριο γυναίκες ανά έτος για ηλικίες 20-24, 30-34 και 40-44 ετών αντίστοιχα ¹³. Η χρήση ΑΔ αυξάνει κατά 3 φορές τον προαναφερόμενο κίνδυνο σύμφωνα με την ίδια μελέτη. Ο σχετικός κίνδυνος τροποποιείται ανάλογα με την ποσότητα αιθινυλ-οιστραδιόλης (ΕΕ) που εμπεριέχει το ΑΔ (όσο μεγαλύτερη η ποσότητα της ΕΕ τόσο μεγαλύτερος ο κίνδυνος για VTE)[24]. Ο κίνδυνος για VTE τροποποιείται και ανάλογα με το εμπεριέχον προγεσταγόνο. Τα ΑΔ που εμπεριέχουν δεσογεστρέλη (desogestrel) και γεστοδένη (gestodene) εμφανίζουν διπλάσιο σχετικό κίνδυνο για VTE σε σχέση με αυτά που περιέχουν λεβονοργεστρέλη (levonorgestrel)[25].

Σε μία μετα-ανάλυση στην οποία συμπεριελήφθησαν 3 προοπτικές και 9 αναδρομικές μελέτες εκτιμήθηκε ο σχετικός κίνδυνος για VTE ανάλογα με το εμπεριέχον προγεσταγόνο[26]. Διεπιστώθη ένας συνολικός τροποποιημένος σχετικός κίνδυνος 1,7 φορές μεγαλύτερος για τα σύγχρονα προγεσταγόνα. Σύμφωνα με την ίδια μελέτη τα ΑΔ που εμπεριέχουν δεσογεστρέλη (desogestrel) και γεστοδένη (gestodene) εμφανίζουν 1,5 περιπτώσεις VTE περισσότερες ανά 10.000 γυναίκες ανά ένα έτος λήψης ΑΔ. Όπως προαναφέρθηκε ο τελικός κίνδυνος για VTE των ληπτριών ΑΔ έναντι των μη λαμβανουσών, παραμένει σαφώς υψηλότερος ανεξάρτητα από την μικρή ή μεγάλη διάρκεια λήψης και ανεξάρτητα από την ηλικία. Ο κίνδυνος όμως αυτός, επίσης προαναφέρθηκε, ότι παραμένει μικρότερος από αυτόν που προκύπτει κατά την διάρκεια μιας κύησης. Ο αυξημένος κίνδυνος για VTE είναι στατιστικά σημαντικός αλλά παραμένει στην πραγματικότητα χαμηλός με μια έως δύο περιπτώσεις ανά 10.000 λήπτριες ΑΔ ανά ένα έτος[27].

Ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) δεν έχει προτείνει τροποποίηση των οδηγιών συνταγογράφησης [28]. Τα ΑΔ τα οποία έχουν προγεσταγόνο την νοργεστιμάτη (norgestimate) και την λεβονοργεστρέλη (levonorgestrel), έχουν παρόμοιο κίνδυνο για μη θανατηφόρο επεισόδιο VTE.Τα προαναφερθέντα αυτά ΑΔ έχουν χαμηλότερο κίνδυνο σε σχέση με αυτά που εμπεριέχουν δεσογεστρέλη (desogestrel). Η επίπτωση των μη θανατηφόρων VTE για 100.000 γυναίκες ανά έτος ήταν 27,1 , 30,6 , και 53,5 για την λεβονοργεστρέλη (levonorgestrel), την νοργεστιμάτη (norgestimate), και την δεσογεστρέλη (desogestrel) αντίστοιχα [29].

Ο κίνδυνος για VTE αυξάνει όταν συνυπάρχουν προθρομβωτικές συνθήκες (θρομβοφιλία) και γίνει έναρξη λήψης ΑΔ. Η συχνότερη αιτία θρομβοφιλίας είναι η μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden η οποία οδηγεί σε αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C. Ο κίνδυνος για VTE είναι 7πλάσιος για τους ετεροζυγώτες της μετάλλαξης αυτής σε σχέση με αυτούς που δεν φέρουν την μετάλλαξη. Ο κίνδυνος για VTE στις γυναίκες ομοζυγώτες της μετάλλαξης αυτής και οι οποίες λαμβάνουν ΑΔ έχει υπολογισθεί 35 φορές μεγαλύτερος, σύμφωνα με μία εργασία[30], και μόλις 10 φορές μεγαλύτερος σύμφωνα με μία μεταγενέστερη[31]. Ο επιπολασμός της μετάλλαξης αυτής έχει υπολογισθεί στο 5% της Καυκάσιας φυλής , ενώ είναι πολύ μικρότερος στην Ασιατική και στην Αφρικανική φυλή[32]. Μια γενετική τροποποίηση (γονιδιακή ατέλεια) της προθρομβίνης αυξάνει την προδιάθεση για VTE, και η ταυτόχρονη λήψη ΑΔ αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο για VTE [33]. Η ανεπάρκεια της πρωτεΐνης C, της πρωτεΐνης S και της αντιθρομβίνης III είναι γνωστό ότι προάγουν την VTE και έτσι πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση ΑΔ³⁰. Η ταυτόχρονη ύπαρξη περισσοτέρων της μίας μετάλλαξης, αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο για VTE και πρέπει να αποφεύγεται αυστηρώς η χορήγηση ΑΔ.

Η διενέργεια ελέγχου για την μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden πρέπει να πραγματοποιείται μόνο στις γυναίκες με ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης. Η Αμερικανική Εταιρεία Αναπαραγωγικής Ιατρικής αναφέρει στο Εκπαιδευτικό Δελτίο που δημοσίευσε το 2008 ότι: η πλειοψηφία των φορέων της μετάλλαξης του παράγοντα V Leiden καθώς και των υπολοίπων μεταλλάξεων, δεν θα εκδηλώσουν ποτέ κλινικά μια φλεβική θρομβοεμβολή παρά την χρήση ΑΔ ²¹.

Παρότι διενεργούνται πολλαπλές πολυκεντρικές προοπτικές μελέτες που ελέγχουν την ασφαλή χρήση των νεώτερων ΑΔ τα οποία εμπεριέχουν την βαλεριανική οιστραδιόλη και την διενογέστη, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να υποστηρίξουν την ασφάλεια ή την επικινδυνότητά τους για την εκδήλωση VTE.

Βιβλιογραφία:

[1]Mosher WD, Martinez GM, Chandra A, Abma JC, Willson SJ. Use of contraception and use of family planning services in the United States: 1982-2002. Adv Data. 2004; (350): 1–36.

[2] Cibula D. Women’s contraceptive practices and sexual behaviour in Europe. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008; 13(4): 362–75.

[3] Mol BW, Ankum WM, Bossuyt PM, Van der Veen F. Contraception and the risk of ectopic pregnancy: a meta-analysis. Contraception 1995; 52(6): 337–41.

[4] Vessey M, Painter R. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, 1968-2004. Br J Cancer 2006; 95(3): 385–9.

[5] Hannaford PC, Selvaraj S, Elliott AM, Angus V, Iversen L, Lee AJ. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner’s oral contraception study. BMJ 2007; 335(7621): 651.

[6] Maloney JM, Dietze P Jr, Watson D, Niknian M, Lee-Rugh S, Sampson-Landers C, et al. Treatment of acne using a 3-milligram drospirenone/20-microgram ethinyl estradiol oral contraceptive administered in a 24/4 regimen: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008; 112(4): 773–81.

[7] Pearlstein TB, Bachmann GA, Zacur HA, Yonkers KA. Treatment of premenstrual dysphoric disorder with a new drospirenone-containing oral contraceptive formulation. Contraception 2005; 72(6): 414–21.

[8] Dinger JC, Heinemann LA, K&252;hl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception. 2007; 75(5):344-54.

[9] Stallings SP, Paling JE. New tool for presenting risk in obstetrics and gynecology. Obstet Gynecol. 2001; 98(2):345-9.

[10] Farley TM, Meirik O, Collins J. Cardiovascular disease and combined oral contraceptives: reviewing the evidence and balancing the risks. Hum Reprod Update 1999;5:721–35.

[11] Tanis BC, van den Bosch MA, Kemmeren JM, Cats VM, Helmerhorst FM, Algra A, et al. Oral contraceptives and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2001;345:1787–93.

[12] Acute myocardial infarction and combined oral contraceptives: results of an international multicentre case-control study. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet 1997;349:1202–9.

[13] Farley TM, Meirik O, Collins J. Cardiovascular disease and combined oral contraceptives: reviewing the evidence and balancing the risks. Hum Reprod Update 1999;5:721–35.

[14] Kemmeren JM, Tanis BC, van den Bosch MA, Bollen EL, Helmerhorst FM, van der Graaf Y, et al. Risk of Arterial Thrombosis in Relation to Oral Contraceptives (RATIO) study: oral contraceptives and the risk of ischemic stroke. Stroke 2002;33: 1202–8.

[15] Chang CL, Donaghy M, Poulter N. Migraine and stroke in young women: case-control study. TheWorld Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. BMJ 1999;318:13–8.

[16] Curtis KM, Chrisman CE, Peterson HB; WHO Programme for Mapping Best Practices in Reproductive Health. Contraception for women in selected circumstances. Obstet Gynecol 2002;99:1100–12.

[17] Schwartz SM, Petitti DB, Siscovick DS, Longstreth WT, Sidney S, Raghunathan TE, et al. Stroke and use of low-dose oral contraceptives in young women: a pooled analysis of two US studies. Stroke 1998;29: 2277–84.

[18] Kurth T, Slomke MA, Kase CS, Cook NR, Lee IM, Gaziano JM, et al. Migraine, headache, and the risk of stroke in women: a prospective study. Neurology 2005;64:1020–6.

[19] Stang PE, Carson AP, Rose KM, Mo J, Ephross SA, Shahar E, et al. Headache, cerebrovascular symptoms, and stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Neurology 2005;64:1573–7.

[20] Tzourio C, Tehindrazanarivelo A, Iglesias S, Alperovitch A, Chedru F, d’Anglejan-Chatillon J, et al. Case control study of migraine and risk of ischemic stroke in young women. BMJ 1995;310:830–3.

[21] Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. The American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama. Hormonal contraception: recent advances and controversies. Fertil Steril 2008;90:S103–13.

[22] Etminan M, Takkouche B, Isorna FC, Samii A. Risk of ischaemic stroke in people with migraine: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ 2005;330:63.

[23] Curtis KM, Chrisman CE, Peterson HB. Contraception for women in selected circumstances. Obstet Gynecol 2002;99:1100–12.

[24] Gerstman BB, Piper JM, Tomita DK, Ferguson WJ, Stadel BV, Lundin FE. Oral contraceptive estrogen dose and the risk of deep venous thromboembolic disease. Am J Epidemiol 1991;133:32–7.

[25] Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet 1995;346:1582–8.

[26] Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis.BMJ 2001;323:131–4.

[27] Pymar HC, Creinin MD. The risks of oral contraceptive pills. Semin Reprod Med 2001;19:305–12.

[28] American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG committee revises recommendations on OCs with third-generation progestins. ACOG Today 1998;42:5.

[29] Jick SS, Kaye JA, Russmann S, Jick H. Risk of nonfatal venous thromboembolism with oral contraceptives containing norgestimate or desogestrel compared with oral contraceptives containing levonorgestrel. Contraception 2006;73:566–70.

[30] Vandenbroucke JP, Koster T, Briet E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994;344:1453–7.

[31] Spannagl M, Heinemann LA, SchrammW. Are factor V Leiden carriers who use oral contraceptives at extreme risk for venous thromboembolism? Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:105–12.

[32] Vandenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KW, Middeldorp S, Helmerhorst FM, Bouma BN, et al. Oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J Med 2001;344:1527–35.

[33] Martinelli I, Taioli E, Bucciarelli P, Akhavan S, Mannucci PM. Interaction between the G20210A mutation of the prothrombin gene and oral contraceptive use in deep vein thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:700–3.

health.in.gr