Καρκίνος του μαστού: Η σημασία της πρόληψης και της έγκαιρης διάγνωσης – Νέες θεραπευτικές εξελίξεις

του Σταύρου Γεωργιάννου*

Ο Οκτώβριος έχει καθιερωθεί διεθνώς ως ο μήνας για την πρόληψη, ενημέρωση και ευαισθητοποίηση σχετικά με τον καρκίνο του μαστού, στο πλαίσιο της παγκόσμιας προσπάθειας ελέγχου της νόσου. Ο καρκίνος του μαστού είναι μία υπόθεση που μας αφορά όλους, καθώς αποτελεί τη συχνότερη μορφή κακοήθειας στις γυναίκες και τη συχνότερη αιτία θανάτου τους από καρκίνο, ευθυνόμενος για περίπου το 17% των συνολικών θανάτων από νεοπλασίες.

Υπολογίζεται ότι περίπου το 11% των γυναικών στον γενικό πληθυσμό (1 στις 9) θα νοσήσουν κάποια στιγμή στη ζωή τους, ενώ η νόσος μπορεί να εμφανιστεί ακόμη και κατά την εγκυμοσύνη ή τη γαλουχία, σε περίπου 1 στις 3.000 κυήσεις. Αν και σπάνιος, ο καρκίνος του μαστού μπορεί να εκδηλωθεί και σε άνδρες. Συγκεκριμένα, 1 άνδρας στους 900 θα εμφανίσει τη νόσο, με αντίστοιχα ιστολογικά χαρακτηριστικά και θεραπευτικές προσεγγίσεις με εκείνες των γυναικών.

Πρόληψη: το πιο αποτελεσματικό «όπλο»

Περισσότερο από το ένα τρίτο των περιστατικών καρκίνου του μαστού θα μπορούσε να αποφευχθεί μέσω αλλαγών στον τρόπο ζωής. Η αποφυγή του καπνίσματος, η περιορισμένη κατανάλωση αλκοόλ, η τακτική σωματική άσκηση, η διατήρηση υγιούς σωματικού βάρους, η μείωση του στρες και η προσοχή στην έκθεση σε ακτινοβολία είναι παράγοντες που μειώνουν σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το 85% των περιπτώσεων αφορά γυναίκες χωρίς οικογενειακό ιστορικό, γεγονός που καθιστά απαραίτητο τον τακτικό έλεγχο σε όλες τις ηλικίες. Παρότι ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου τετραπλασιάζεται μετά την εμμηνόπαυση, σε όλες τις γυναίκες από τα τέλη της δεύτερης δεκαετίας της ζωής συνιστάται η τακτική αυτοεξέταση, ενώ η μαστογραφία συνιστάται μετά τα 40 έτη στις μέσες γυναίκες.

Το Εθνικό Σύστημα Υγείας οφείλει να οργανώσει πρότυπες “one-stop” Μονάδες Μαστού, όπου ο κλινικός και απεικονιστικός έλεγχος πραγματοποιούνται σε ένα χρόνο. Τα νοσοκομεία πρέπει να διαθέτουν τμήματα πυρηνικής ιατρικής με γ-κάμερα για τον εντοπισμό του λεμφαδένα-φρουρού (sentinel node), καθώς και τμήματα ακτινοθεραπείας.

Η έγκαιρη διάγνωση σώζει ζωές

Σε ποσοστό 1% των γυναικών που προσέρχονται για προληπτικό έλεγχο (screening), ο καρκίνος του μαστού ανιχνεύεται τυχαία. Από τα περιστατικά αυτά, το 70% αφορά όγκους ασυμπτωματικούς και το 30% όγκους μικρότερους του ενός εκατοστού, δηλαδή σε πολύ πρώιμο στάδιο.

Ο σύγχρονος διαγνωστικός εξοπλισμός (ψηφιακή μαστογραφία, μαγνητική τομογραφία μαστού, μικροεπεμβατικές βιοψίες (core biopsy), στερεοτακτικές βιοψίες (π.χ. mammotome), στερεοτακτικός εντοπισμός μικροαποτιτανώσεων με συρμάτινο οδηγό) συντελούν στην έγκαιρη διάγνωση. Το μικρό μέγεθος του όγκου επιτρέπει την αφαίρεση τμήματος του μαστού, χωρίς να είναι απαραίτητη η μαστεκτομή, ενώ παράλληλα εφαρμόζονται τεχνικές πλαστικής χειρουργικής για την αποκατάσταση (ογκοπλαστική). Με τη βιοψία του φρουρού λεμφαδένα (sentinel lymph node biopsy) αποφεύγονται συνήθως οι εκτεταμένοι λεμφαδενικοί καθαρισμοί στη μασχάλη. Η πρώιμη διάγνωση συνεπάγεται ίαση στο 90% των περιπτώσεων.

Κληρονομικότητα και γονιδιακός έλεγχος

Μόνο το 5-10% των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού οφείλονται σε κληρονομικούς παράγοντες. Στο 90% αυτών των περιπτώσεων η μετάλλαξη εντοπίζεται στα γονίδια BRCA1 και BRCA2. Κάθε παιδί ενός γονέα που φέρει τη μετάλλαξη έχει 50% πιθανότητες να την κληρονομήσει, ανεξαρτήτως φύλου.

Οι γυναίκες με μετάλλαξη στο BRCA1 έχουν πιθανότητα 70-80% να αναπτύξουν καρκίνο του μαστού και 50-60% καρκίνο των ωοθηκών – δηλαδή, υψηλότερα ποσοστά έως 7 και 40 φορές, αντίστοιχα, σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Αν η μετάλλαξη είναι στο BRCA2, ο κίνδυνος καρκίνου του μαστού είναι παρόμοιος, ενώ ο αντίστοιχος για τις ωοθήκες μειώνεται στο 10-20%. Οι άνδρες φορείς μετάλλαξης στο BRCA2 παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού (7–10%, έναντι 0,1% στον γενικό πληθυσμό) και 8,6 φορές υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη πριν από την ηλικία των 65 ετών.

Ο γονιδιακός έλεγχος είναι απαραίτητος όταν υπάρχουν ενδείξεις κληρονομικής προδιάθεσης. Εφόσον η μετάλλαξη επιβεβαιωθεί, συνιστάται έλεγχος και των συγγενών. Η υποψία κληρονομικής μορφής τίθεται όταν η νόσος εμφανίζεται πριν από τα 40 έτη, όταν προσβάλλει και τους δύο μαστούς ή τον μαστό και τις ωοθήκες, όταν εντοπίζεται σε άνδρα ή όταν πρόκειται για τον τριπλά αρνητικό (triple negative) υποτύπο καρκίνου.

Νέες θεραπευτικές εξελίξεις

Η θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού έχει εξελιχθεί εντυπωσιακά την τελευταία δεκαετία. Πέρα από τη χειρουργική και τη χημειοθεραπεία, η φαρμακευτική φαρέτρα περιλαμβάνει πλέον καινοτόμα, στοχευμένα φάρμακα, που προσφέρουν αποτελεσματικότητα με μικρότερη τοξικότητα, βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής των ασθενών.

Εξατομικευμένες θεραπείες ανάλογα με τον τύπο του όγκου

Στους ορμονοεξαρτώμενους (HR+) καρκίνους εφαρμόζονται ορμονοθεραπείες 2ης (anastrozole, letrozole, exemestane) και 3ης (fulvesrant) γενιάς, που αναστέλλουν την παραγωγή ή τη δράση των οιστρογόνων — ορμονών που διεγείρουν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων.

Για τους HER2-θετικούς καρκίνους (δηλαδή με υπερέκφραση του υποδοχέα HER2) χρησιμοποιούνται μονοκλωνικά αντισώματα, όπως το trastuzumab, που μπλοκάρουν τον υποδοχέα HER2 και περιορίζουν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων που φέρουν τον υποδοχέα αυτό στην επιφάνειά τους. Ακόμη πιο αποτελεσματικός είναι ο διπλός αποκλεισμός του HER2 με τον συνδυασμό trastuzumab/pertuzumab, που εφαρμόζεται τόσο στους μεταστατικούς όσο και σε πρώιμα στάδια της νόσου όταν υπάρχουν διηθημένοι λεμφαδένες, τόσο προεγχειρητικά (νεοεπικουρικά) όσο και μετεγχειρητικά (επικουρικά).

Στην ίδια κατηγορία ανήκει και το tucatinib, εκλεκτικός αναστολέας τυροσινικής κινάσης (selective tyrosine kinase inhibitor), που στοχεύει τον υποδοχέα HER2. Χορηγείται στο μεταστατικό στάδιο HER2-θετικών όγκων, σε συνδυασμό με trastuzumab και την από του στόματος χημειοθεραπεία capecitabine. Ξεχωρίζει για την αποτελεσματικότητά του στις εγκεφαλικές μεταστάσεις – μια δύσκολα διαχειρίσιμη επιπλοκή.

Νέες φαρμακευτικές κατηγορίες

Στην κατηγορία των καινοτόμων φαρμάκων ανήκουν οι αναστολείς CDK 4/6 (ribociclib, palbociclib, abemaciclib) που επιβραδύνουν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση των μεταστατικών καρκίνων με θετικούς οιστρογονικούς και αρνητικούς HER2 υποδοχείς, αν και εφόσον δεν παρουσιάζουν συμπτώματα από μεταστάσεις σε σπλαχνικούς ιστούς (ήπαρ, πνεύμονας κλπ.), σε συνδυασμό με ορμονοθεραπεία. Μάλιστα, η κλινική έρευνα MonarchE καθιέρωσε τη χορήγηση του abemaciclib, και σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού με χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου υποτροπής, σε συνδυασμό με ορμονοθεραπεία, μετά από το χειρουργείο και την επικουρική χημειοθεραπεία που ακολουθεί.

Μια άλλη κατηγορία καινοτόμων φαρμάκων είναι οι αναστολείς mTOR (everolimus). Όταν τα καρκινικά κύτταρα αναπτύξουν αντίσταση στην ορμονοθεραπεία, ένας από τους πιο συχνούς μηχανισμούς είναι η ενεργοποίηση της οδού PI3K/AKT/mTOR που ευθύνεται για την ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη. Ο συνδυασμός του everolimus και του exemestane χρησιμοποιείται για να ξεπεραστεί η αντίσταση στην ορμονοθεραπεία πρώτης γραμμής, σε ασθενείς με ορμονοεξαρτώμενο (HR+) αλλά HER2 αρνητικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού, αν και εφόσον δεν παρουσιάζουν συμπτώματα από μεταστάσεις σε σπλαχνικούς ιστούς (ήπαρ, πνεύμονας κλπ.).

Αντίστοιχα, οι αναστολείς PARP (όπως το olaparib) προσφέρουν στοχευμένη θεραπεία σε ασθενείς με μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 ή BRCA2, παρεμβαίνοντας στον μηχανισμό επιδιόρθωσης του DNA των καρκινικών κυττάρων, προκαλώντας έτσι σωρευτικές βλάβες που οδηγούν στον θάνατό τους. Μάλιστα, έχει καταγραφεί ουσιαστικό όφελος από τη χρήση τους τόσο σε πρώιμους όσο και μεταστατικούς τέτοιους καρκίνους.

Η νέα εποχή της ανοσοθεραπείας

Η ανοσοθεραπεία έχει εισαγάγει μια εντελώς διαφορετική προσέγγιση, ενεργοποιώντας το ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα. Οι ανοσοθεραπείες (immunotherapy) είναι διαφορετικού τύπου μονοκλωνικά αντισώματα, που ανήκουν στην κατηγορία των αναστολέων σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (immune checkpoint inhibitors).

Το atezolizumab (που στοχεύει τον υποδοχέα PD-L1 στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων) και το pembrolizumab (που στοχεύει τον PD-1 στην επιφάνεια των Τ-λεμφοκυττάρων) «απελευθερώνουν» τα φρένα στα Τ-λεμφοκύτταρα, επιτρέποντάς τους να επιτεθούν αποτελεσματικά στα καρκινικά κύτταρα. Χρησιμοποιούνται σε επιλεγμένες περιπτώσεις τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού.

Οι «έξυπνες βόμβες» της ογκολογίας

Τα μονοκλωνικά αντισώματα-συζεύγματα φαρμάκων (antibody-drug conjugates, ADCs) αποτελούν ίσως την πιο εντυπωσιακή πρόσφατη εξέλιξη και αντιπροσωπεύουν μία πρωτοποριακή κατηγορία στοχευμένων θεραπειών. Αποσκοπούν στην ενίσχυση της εξειδίκευσης και της αποτελεσματικότητας της χημειοθεραπείας. Πρόκειται για μονοκλωνικά αντισώματα που συνδέονται με χημειοθεραπευτικές ουσίες και κατευθύνονται απευθείας στα καρκινικά κύτταρα-στόχους, λειτουργώντας σαν «έξυπνες βόμβες», ελαχιστοποιώντας τις βλάβες στους υγιείς ιστούς.

Τέτοια σκευάσματα είναι το trastuzumab deruxtecan (Enhertu) και το trastuzumab emtansine (Kadcyla) για τον HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο και το sacituzumab govitecan (Trodelvy) εγκεκριμένο για τον μεταστατικό τριπλά αρνητικό καρκίνο. Και τα τρία αυτά φάρμακα έχουν παρουσιάσει εντυπωσιακά κλινικά αποτελέσματα. Μάλιστα, η κλινική έρευνα KATHERINE καθιέρωσε τη χρήση του trastuzumab emtansine (Kadcyla) σε ασθενείς με HER2-θετικό πρώιμο καρκίνο, μετά από προεγχειρητική (νεοεπικουρική) χημειοθεραπεία και εφόσον βρεθεί υπολειμματικός όγκος στον μαστό ή στους λεμφαδένες στην χειρουργική επέμβαση που θα ακολουθήσει.

Συνεπώς, ο καρκίνος του μαστού δεν πρέπει να φοβίζει, παρά την ανησυχητική αύξηση της συχνότητάς του. Η οργάνωση “one-stop” Μονάδων Μαστού, η βελτίωση του διαγνωστικού τεχνολογικού εξοπλισμού και η άμεση πρόσβαση στα καινοτόμα θεραπευτικά σχήματα έχουν ως αποτέλεσμα να αυξάνεται συνεχώς ο αριθμός των γυναικών και των ανδρών που ξεπερνούν τον καρκίνο του στήθους και τα ποσοστά θνησιμότητας από τη νόσο μειώνονται διαρκώς.

Μόνον έτσι θα νικήσουμε!

* O Δρ Σταύρος Γεωργιάννος είναι ογκολόγος χειρουργός