Θετικές εξελίξεις στη θεραπεία τύπων καρκίνου με σύντηξη γονιδίων της TRK

Η λαροτρεκτινίμπη έδειξε σημαντική και διαρκή αντινεοπλασματική δραστηριότητα σε καρκίνους που εμφανίζουν σύντηξη γονιδίων στην κινάση των υποδοχέων τροπομυοσίνης (tropomyosin receptor kinase, TRK) ανεξάρτητα από την ηλικία ή τον τύπο του όγκου του ασθενούς, σύμφωνα με στοιχεία που δημοσιεύθηκαν στο επιστημονικό έντυπο New England Journal of Medicine.

Σύμφωνα με την κεντρική αξιολόγηση, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν 75% σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με καρκίνο που εμφανίζει σύντηξη γονιδίων στην TRK, ποσοστό που ανήλθε στο 80%.

Ενήλικες και παιδιά εκδηλώνουν τύπους καρκίνου των οποίων οι όγκοι περιλαμβάνουν συντήξεις γονιδίων στην κινάση νευροτροφικών υποδοχέων τυροσίνης (NTRK). Οι συντήξεις γονιδίου NTRK είναι χρωμοσωμικές ανωμαλίες που συμβαίνουν όταν ένα από τα γονίδια NTRK (ΝΤΡΚ1, NTRK2, NTRK3) συνδέεται μη φυσιολογικά με άλλο, μη σχετικό γονίδιο (π.χ. ETV6, LMNA, TPM3). Αυτή η ανωμαλία έχει ως αποτέλεσμα την ανεξέλεγκτη σηματοδότηση του TRK που μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των καρκινικών κυττάρων.

Οι συντήξεις γονιδίου NTRK εμφανίζονται σπάνια, κυρίως σε διάφορους στερεούς όγκους ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του εντέρου, του καρκίνο του μαστού, του χολαγγειοκαρκινώματος, του καρκίνου του ορθού ή του κόλον, γαστρεντερικού στρωματικού καρκίνου, του βρεφικού ινοσαρκώματος, του καρκίνου του πνεύμονα, του καρκινώματος του σιελογόνου αδένα, του μελανώματος, του καρκίνου του παγκρέατος, του καρκίνου του θυρεοειδούς και διαφόρων σαρκωμάτων.

Οι συντήξεις γονιδίων NTRK μπορούν να ταυτοποιηθούν μέσω διαφόρων διαγνωστικών εξετάσεων, συμπεριλαμβανομένης της στοχευμένης αλληλουχίας επόμενης γενιάς (NGS), της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR), της φθορίζουσας in situ υβριδοποίησης (FISH) ή με ανοσοϊστοχημεία (IHC), για την ανίχνευση πρωτεΐνης TRK.

Οι ερευνητές προσπαθούν εδώ και πολλά χρόνια να κατανοήσουν καλύτερα πώς ένα κανονικό κύτταρο γίνεται καρκινικό, έτσι ώστε να μπορέσουν να αναπτύξουν καλύτερες θεραπείες με λιγότερες παρενέργειες. Κάποιοι άνθρωποι αναπτύσσουν καρκίνο μετά από μία απλή μετάλλαξη DNA, γνωστή ως «oncogene drivers». Όταν μια γενετική εξέταση εντοπίζει σε έναν ασθενή κάποιο oncogene driver, υπάρχει η δυνατότητα χορήγησης ιδιαίτερα εκλεκτικών φαρμάκων που αναστέλλουν τους oncogene drivers στον συγκεκριμένο τύπο καρκίνου. Παρόλο που έχουν σημειωθεί αξιοσημείωτες πρόοδοι όσον αφορά τη βελτίωση των αποτελεσμάτων για τους ανθρώπους που πάσχουν από καρκίνο τις τελευταίες δεκαετίες, υπήρξε ένα αυξανόμενο ενδιαφέρον για την ανάπτυξη φαρμάκων υψηλής ειδίκευσης για την αντιμετώπιση του καρκίνου, ώστε να μεγιστοποιηθεί το κλινικό όφελος των ασθενών. Αυτή η εξέλιξη υποστηρίζεται από την αυξανόμενη χρήση γενετικών δοκιμασιών στην κλινική ογκολογία και την εξέλιξη στην έρευνα και ανάπτυξη υψηλά εκλεκτικών αναστολέων για μεμονωμένους στόχους στο καρκινικό κύτταρο.

Η λαροτρεκτινίμπη σχεδιάστηκε για να στοχεύει άμεσα την TRK, απενεργοποιώντας το μονοπάτι σηματοδότησης που επιτρέπει στους τύπους καρκίνου με σύντηξη γονιδίων στην TRK να αναπτυχθούν. Λαμβάνεται από το στόμα και βρίσκεται σε φάση κλινικής ανάπτυξης για τη θεραπεία ασθενών με τύπους καρκίνου που παρουσιάζουν ανωμαλίες που περιλαμβάνουν την κινάση των υποδοχέων της τροπομυοσίνης (TRKs). Η έρευνα που εξελίσσεται σε αυτόν το τομέα δείχνει ότι τα γονίδια NTRK, τα οποία κωδικοποιούν αυτές τις ανωμαλίες, μπορούν να συντηχθούν με άλλα γονίδια, με αποτέλεσμα την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη του καρκίνου σε πολλές περιοχές του σώματος. Η λαροτρεκτινίμπη έχει αναγνωριστεί από τον FDA ως Καινοτόμος Θεραπεία ως Θεραπεία Σπάνιας Παιδιατρικής Νόσου και ως Ορφανό Φάρμακο.

Τα δεδομένα που δημοσιεύονται στο NEJM περιλαμβάνουν επιπλέον στοιχεία από την παρακολούθηση των ασθενών για τρεις ακόμη μήνες, σε σύγκριση με τα δεδομένα που παρουσιάστηκαν στο ετήσιο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) του 2017.

Σε σύνολο 55 ασθενών που προέρχονται από τις μελέτες Φάσης Ι για ενήλικες, Φάσης ΙΙ (NAVIGATE) και Φάσης Ι/ΙΙ (SCOUT) για παιδιά, η λαροτρεκτινίμπη κατέδειξε συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης 75% και 80% αντίστοιχα, σύμφωνα με την αξιολόγηση των ερευνητών. Τη στιγμή της ανάλυσης, το 86% των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στην θεραπεία είτε συνέχισε με αυτή, είτε υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση με προοπτική ίασης. Επίσης, τη στιγμή της ανάλυσης η μέση διάρκεια ανταπόκρισης στη θεραπεία και η επιβίωση χωρίς υποτροπές δεν είχαν επιτευχθεί. Αυτό σημαίνει, ότι τη στιγμή της ανάλυσης, οι ασθενείς δεν είχαν εμφανίσει υποτροπή, ενώ συνέχιζαν ανταποκρίνονται στη θεραπεία. Η λαροτρεκτινίμπη ήταν καλά ανεκτή. και η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 1ου ή 2ου βαθμού.

«Τα δεδομένα που περιγράφονται στη δημοσίευση του NEJM δείχνουν τις δυνατότητες που έχει η λαροτρεκτινίμπη για ασθενείς που έχουν τύπους καρκίνου με σύντηξη των γονιδίων της TRK. Τα δεδομένα αυτά δικαιολογούν την παρακολούθηση της σύντηξης γονιδίων TRK σε ασθενείς όλων των ηλικιών με προχωρημένους συμπαγείς όγκους», εξηγεί ο Ντέιβιντ Χάιμαν κύριος ερευνητής του παγκόσμιου προγράμματος NAVIGATE, επικεφαλής της υπηρεσίας πρώιμης ανάπτυξης φαρμάκων στο Κέντρο Καρκίνου Memorial Sloan Kettering και συγγραφέας της μελέτης που κατατέθηκε στο NEJM.

health.in.gr