Η ΕΕ ενέκρινε επέκταση της ένδειξης για τη δενοσουμάμπη

Η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε την επέκταση της ένδειξης για τη δενοσουμάμπη, για την πρόληψη των σκελετικών συμβαμάτων σε ενήλικες με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά.

Η ένδειξη πλέον καλύπτει ασθενείς με οστικές μεταστάσεις από συμπαγείς όγκους καθώς και αυτούς με πολλαπλό μυέλωμα. Η έγκριση βασίζεται στα δεδομένα της μελέτης 482 Φάσης ΙΙΙ, τη μεγαλύτερη διεθνή κλινική μελέτη που διεξήχθη ποτέ για την πρόληψη των σκελετικών συμβαμάτων σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα.

Η μελέτη 482 ήταν μια διεθνής, Φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική κλινική μελέτη της δενοσουμάμπης έναντι του ζολεδρονικού οξέος, για την πρόληψη των σκελετικών συμβαμάτων σε ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλό μυέλωμα και τουλάχιστον μία οστική βλάβη.

Στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά 1.718 ασθενείς (859 σε κάθε θεραπεία), οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε 120 mg δενοσουμάμπης υποδόρια και εικονικό φάρμακο ενδοφλέβια κάθε τέσσερις εβδομάδες, ή σε 4 mg ζολεδρονικό οξύ ενδοφλέβια (με προσαρμογή της δόσης με βάση τη νεφρική λειτουργία κατά την έναρξη της μελέτης) και εικονικού φαρμάκου υποδόρια κάθε τέσσερις εβδομάδες, πλέον της θεραπείας πρώτης-γραμμής για το πολλαπλό μυέλωμα που επέλεξε ο κάθε ερευνητής. Η αξιολόγηση της οστικής δομής γινόταν με τη λήψη συμβατικών ακτινογραφιών κάθε 12 με 24 εβδομάδες ανάλογα με το πρωτόκολλο. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο ήταν η απόδειξη της μη-κατωτερότητας της δενοσουμάμπης έναντι του ζολεδρονικού οξέος αναφορικά με το χρόνο εμφάνισης του πρώτου σκελετικού συμβάματος που εκδηλώθηκε κατά την πορεία της μελέτης (παθολογικό κάταγμα, ακτινοβολία των οστών, συμπίεση του νωτιαίου μυελού ή χειρουργική των οστών).

Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την ανωτερότητα της δενοσουμάμπης έναντι του ζολεδρονικού οξέος ως προς το χρόνο εμφάνισης του πρώτου σκελετικού συμβάματος, το χρόνο εμφάνισης του πρώτου και του επόμενου σκελετικού συμβάματος, καθώς και την αξιολόγηση της συνολικής επιβίωσης. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν ένα προκαθορισμένο, διερευνητικό καταληκτικό σημείο, χωρίς επαρκή ισχύ για να εκδηλώσει στατιστική σημαντικότητα. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, η καθυστέρηση του χρόνου έως το πρώτο σκελετικό σύμβαμα και η καθυστέρηση του χρόνου έως το πρώτο και το επόμενο σκελετικό σύμβαμα, δεν επέδειξαν ανωτερότητα. Η συνολική επιβίωση ήταν συγκρίσιμη μεταξύ της δενοσουμάμπης και του ζολεδρονικού οξέος, με μια αναλογία κινδύνου της τάξης του 0,90 (95% ΔΕ: 0,70 – 1,16). Η μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 46,1 μήνες (95% ΔΕ: 34,3 μήνες – δεν  μπορεί να εκτιμηθεί [not estimable, NE], n = 219) για τη δενοσουμάμπη και 35,4 μήνες (95% ΔΕ: 30,2 μήνες – NE, n = 260) για το ζολεδρονικό οξύ.

Η ασφάλεια και η ανεκτικότητα της δενοσουμάμπης ήταν συγκρίσιμες με αυτές του ζολεδρονικού οξέος. Το προφίλ ασφαλείας περιελάμβανε τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες της δενοσουμάμπης. Οι πιο κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 10%) ήταν η διάρροια, το μυοσκελετικό άλγος, η υπασβεστιαιμία και η δύσπνοια.

Η δενοσουμάμπη είναι το πρώτο ανθώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που προσδένεται και αδρανοποιεί το συνδέτη του RANK (RANKL) – μια βασική πρωτεΐνη για το σχηματισμό, τη λειτουργία και την επιβίωση των οστεοκλαστών, των κυττάρων που ευθύνονται για την οστική αποδόμηση – αναστέλλοντας έτσι την καταστροφή των οστών.

Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, η δενοσουμάμπη ενδείκνυται για την πρόληψη των σκελετικών συμβαμάτων σε ενήλικες με προχωρημένου σταδίου κακοήθειες που εμπλέκουν τα οστά. Η δενοσουμάμπη ενδείκνυται επίσης στην Ευρωπαϊκή Ένωση για τη θεραπεία των ενηλίκων και των σκελετικά ώριμων εφήβων με γιγαντοκυτταρικό όγκο των οστών που είναι ανεγχείρητος ή όταν η χειρουργική εκτομή είναι πιθανό να οδηγήσει σε σοβαρή νοσηρότητα.

Στις 5 Ιανουαρίου του 2018, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ ενέκρινε τη συμπληρωματική Αίτηση Αδειοδότησης Βιολογικών Παραγόντων για τη δενοσουμάμπη, ώστε να επεκταθεί η ήδη εγκεκριμένη ένδειξη για την πρόληψη των σκελετικών συμβαμάτων σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις από συμπαγείς όγκους, ώστε να περιλαμβάνει και τους ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα. Επιπρόσθετες ρυθμιστικές αιτήσεις για τη δενοσουμάμπη, για την πρόληψη των σκελετικών συμβαμάτων σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα, προετοιμάζονται ή έχουν ήδη κατατεθεί στις υγειονομικές υπηρεσίες σε παγκόσμιο επίπεδο.

Η έγκριση από την ΕΕ παρέχει μια κεντρική άδεια κυκλοφορίας με ενιαία σήμανση στα 28 κράτη μέλη της Ευρωπαϊκής Ένωσης (ΕU). Η Νορβηγία, η Ισλανδία και το Λιχτενστάιν, ως μέλη του Ευρωπαϊκού Οικονομικού Χώρου, θα λάβουν αποφάσεις ανάλογες με αυτήν της ΕE.

Το πολλαπλό μυέλωμα είναι ο δεύτερος πιο συχνός αιματολογικός καρκίνος και αναπτύσσεται στα πλασματοκύτταρα που εντοπίζονται στο μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών. Τυπικά χαρακτηρίζεται από οστεολυτικές οστικές βλάβες καθώς και από νεφρική ανεπάρκεια, τα οποία και αποτελούν κριτήρια για τη διάγνωση (κριτήρια CRAB). Εκτιμάται ότι κάθε χρόνο γίνεται διάγνωση 114.000 νέων περιστατικών πολλαπλού μυελώματος παγκοσμίως, που έχουν ως αποτέλεσμα περισσότερους από 80.000 θανάτους το χρόνο.

Ποσοστό μεγαλύτερο του 90% των ασθενών αναπτύσσει οστεολυτικές βλάβες στη διάρκεια της πορείας της νόσου. Η πρόληψη των οστικών βλαβών αποτελεί ένα καίριο ζήτημα της περίθαλψης των ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα, καθώς τα συμβάματα αυτά δύναται να οδηγήσουν σε σημαντική νοσηρότητα. Οι τρέχουσες επιλογές αντιμετώπισης για την πρόληψη των οστικών βλαβών περιορίζονται στα διφωσφονικά, όπως το ζολεδρονικό οξύ, τα οποία και απομακρύνονται μέσω των νεφρών. Περίπου το 60% του συνόλου των ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα έχουν ή θα αναπτύξουν έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας στη πορεία της νόσου.