Θεραπεία επιφέρει βελτίωση στην Πυλαιοπνευμονική Υπέρταση

Τα αποτελέσματα της πρώτης τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης κλινικής μελέτης στην Πυλαιοπνευμονική Υπέρταση (PoPH) δείχνουν ότι η μακιτεντάνη βελτιώνει σημαντικά τις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις (PVR) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, σύμφωνα με στοιχεία παρουσιάστηκαν στο ετήσιο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Πνευμονολογικής Εταιρείας στο Παρίσι.

Η μελέτη PORTICO (PORtopulmonary hypertension Treatment wIth maCitentan ─ a randOmized clinical trial) έδειξε επίσης ότι το προφίλ ασφάλειας της μακιτεντάνης στην PoPH ήταν συνεπές με αυτό που έδειξαν προηγούμενες κλινικές μελέτες.

H PoPH είναι μια υποκατηγορία της Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης (ΠΑΥ), που σχετίζεται με την πυλαία υπέρταση (αυξημένη πίεση στην πυλαία φλέβα) που συχνά οφείλεται σε κίρρωση. Η PoPH είναι μια ολοένα και πιο αναγνωρίσιμη νοσολογική οντότητα και τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι είναι η τέταρτη σε συχνότητα μορφή της ΠΑΥ. Σε πολλές περιπτώσεις, οι ασθενείς με PoPH διαγιγνώσκονται κατά τη διάρκεια αξιολόγησης για μεταμόσχευση ήπατος, ωστόσο η σοβαρή ΠΑΥ αποτελεί αντένδειξη για τη μεταμόσχευση εξαιτίας της δυσμενούς μετεγχειρητικής πρόγνωσης.

Η μελέτη PORTICO είναι μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή πολυκεντρική μελέτη, παράλληλων ομάδων, φάσης IV, με στόχο την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της μακιτεντάνης 10mg σε ασθενείς με PoPH.

Στο πλαίσιο της μελέτης 85 ασθενείς με επιβεβαιωμένη διάγνωση PoPH τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες θεραπείας (μακιτεντάνη 10mg ή εικονικό φάρμακο), σε αναλογία 1:1, για μια περίοδο διπλά τυφλής θεραπείας 12 εβδομάδων. Η μελέτη ξεκίνησε τον Ιούνιο του 2015 και ολοκληρώθηκε τον Οκτώβριο του 2017.

Η μελέτη πέτυχε το πρωταρχικό τελικό σημείο: μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας υπήρξε σημαντική μείωση των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων  στους ασθενείς που λάμβαναν μακιτεντάνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (λόγος γεωμετρικός μέσων τιμών [95% CI]: 0.65 [0.59, 0.72] p<0.0001).

Η μελέτη επίσης έδειξε τη σημαντική θετική επίδραση της μακιτεντάνης, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, στη μέση πίεση της πνευμονικής αρτηρίας και στον καρδιακό δείκτη. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, η μακιτεντάνη βελτίωσε σημαντικά τη μέση πίεση της πνευμονικής αρτηρίας (κατά 5.99 mmHg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, p<0.0001) και τον καρδιακό δείκτη ( κατά 0.52 L/min/m2 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, p=0.0009). Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων όσον αφορά στη μεταβολή στην εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης (6MWD) ή στο λειτουργικό στάδιο.

Η μακιτεντάνη ήταν καλά ανεκτή σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών και η ασφάλεια ήταν συνεπής με το γνωστό προφίλ ασφάλειας από προηγούμενες κλινικές μελέτες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥10%) που αναφέρθηκαν (μακιτεντάνη vs εικονικού φαρμάκου) ήταν το περιφερικό οίδημα (25.6 vs. 11.9%) και ο πονοκέφαλος (16.3 vs 16.7%). Υπήρχε μία μέση μείωση της αιμοσφαιρίνης κατά 1.8 g/dL με τη χορήγηση μακιτεντάνης. Κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη μελέτη εξαιτίας αύξησης των ηπατικών ενζύμων και μόνο ένας ασθενής σε θεραπεία με μακιτεντάνη εμφάνισε τιμές της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT) και/ή της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ≥3x από το φυσιολογικό όριο.

«Τα ευρήματα της PORTICO είναι σημαντικά γιατί αν οι ασθενείς με πυλαιοπνευμονική υπέρταση μπορούν να θεραπευτούν αποτελεσματικά έτσι ώστε να μειωθούν οι πνευμονικές αγγειακές πιέσεις και αντιστάσεις ,τότε περισσότεροι ασθενείς θα πληρούν τις προϋποθέσεις για μεταμόσχευση, έχοντας καλύτερη μετεγχειρητική πρόγνωση. Το γεγονός ότι το προφίλ ηπατικής ασφάλειας της μακιτεντάνης σε ασθενείς με PoPH ήταν συνεπές με αυτό που παρατηρήθηκε σε παλαιότερες κλινικές μελέτες είναι ιδιαίτερα εφησυχαστικό, καθώς οι ασθενείς με PoPH συνήθως εξαιρούνται από τις κλινικές μελέτες της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης για λόγους ασφαλείας» εξήγησε ο επικεφαλής ερευνητής Ολιβιέρ Σιτμπον, καθηγητής  Πνευμονολογίας στο Πανεπιστήμιο του Νότιου Παρισιού.

Η μακιτεντάνη είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος ανταγωνιστής υποδοχέων ενδοθηλίνης (endothelin receptor antagonist). Στις ΗΠΑ ενδείκνυται για τη θεραπεία της Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης (WHO Group I) για την καθυστέρηση της εξέλιξης της ασθένειας, ενώ στην Ευρώπη, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλο φάρμακο, για τη μακροχρόνια θεραπεία της Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης σε ενήλικες ασθενείς με λειτουργική κατηγορία II έως III κατά ΠΟΥ.

Η μακιτεντάνη είναι πιθανό να προκαλέσει σοβαρές γενετικές ανωμαλίες. Αντενδείκνυται η χορήγηση της κατά την κύηση τόσο στις ΗΠΑ όσο και στην Ευρώπη. Επιπλέον στην Ευρώπη οι αντενδείξεις για τη μακιτεντάνη συμπεριλαμβάνουν επίσης ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και όσους έχουν αρχικές τιμές των ηπατικών αμινοτρανσφερασών τρεις φορές πάνω από το φυσιολογικό όριο. Ακόμα, δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Εξετάσεις ηπατικών ενζύμων πρέπει να πραγματοποιούνται πριν από την έναρξη της χορήγησης της μακιτεντάνης. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα ηπατικής βλάβης και συνιστάται η μηνιαία παρακολούθηση των τιμών ALT και AST10. Στις ΗΠΑ η μακιτεντάνη χορηγείται στο πλαίσιο συγκεκριμένου προγράμματος εκτίμησης και ελαχιστοποίησης κινδύνου (REMS) 10 βάσει του οποίου τα ηπατικά ένζυμα πρέπει να μετρώνται κατά την έναρξη της θεραπείας και να παρακολουθούνται, όπως ενδείκνυται κλινικά.